乙肝保健網:為廣大乙肝患者公益分享健康注意事項
時間：2021-03-04 18:25:15
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編輯：乙肝新聞
2月27日，香港著名影星吳孟達因肝癌晚期醫治無效在仁安醫院病逝，就在此前的20多天，著名演員、歌手趙英俊也因肝癌晚期逝世，令人惋惜。根據2020年國際癌癥研究機構(IARC)的一份報告顯示，雖然中國肝癌的發病率居世界第九，但由于人口規模，中國面臨世界上最多的肝癌患者。病毒性肝炎是肝癌的主要原因，其中乙型肝炎(簡稱乙肝)發病率位居我國傳染病首位。
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)簡稱乙肝病毒(HBV),是一種DNA病毒,引起乙型肝炎的病原體。HBV感染是全球性的公共衛生問題，盡管隨著乙肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趨勢。但據世界衛生組織估計，全世界仍有超過2.6億人存在慢性感染HBV(占全球人口的3%以上)，每年由乙肝引起的肝衰竭和肝癌而導致死亡的患者達90萬例。
2020年全球每10萬乙型肝炎的患病率。Hong Kong Viral Hepatitis Action Plan 2020 - 2024
世衛組織2030年影響目標和選定的服務范圍目標。Hong Kong Viral Hepatitis Action Plan 2020 - 2024
盡管相對于1990年，我國乙肝發病率在下降，但是迄今為止，尚無能完全消除該病毒并為慢性HBV感染提供治療的特異性方法。不過好在研究者們從未放棄，一步步揭開乙肝病毒新致病機制。
今年早些時候，武漢大學研究團隊在Nature Communications上報告了乙肝病毒操縱細胞代謝來逃避宿主免疫，HBV激活糖酵解，以阻礙視黃酸誘導基因I(RIG-I)誘導的干擾素產生。研究人員證明，HBV通過形成包括己激酶(HK)在內的三元復合物，從RIG-I中捕獲線粒體抗病毒信號(MAVS)。
HBV通過促進葡萄糖代謝來抑制RLR信號的傳遞.Hepatitis B virus rigs the cellular metabolome to avoid innate immune recognition.DOI: 10.1038/s41467-020-20316-8
該研究提供了體外和體內證據，表明HBV通過乳酸脫氫酶-A依賴性乳酸的產生抑制RIG-I樣受體(RLR)信號傳導。乳酸直接結合MAVS并防止其在HBV感染期間的聚集和線粒體定位。表明HK2和糖酵解產生的乳酸在HBV的免疫逃逸中具有重要的功能，能量代謝在HBV感染過程中調節先天性免疫。
為了增進對抗HBV感染的抗體應答反應的了解，巴斯德研究所團隊從HBV疫苗接種者和自然康復患者血液中分離出了記憶B細胞，并且生產、鑒定了針對病毒被膜抗原(HBsAg)的人單克隆抗體，結果發表在免疫學頂刊J EXP MED上。
研究表明在康復患者體內產生的絕大多數抗HBsAg抗體具有中和作用，能夠與世界各地流行的不同HBV亞型反應。除了在低濃度下具有體外中和能力外，HBV感染小鼠模型中測試結果表明，候選抗體分子還有助于體內病毒血癥的大幅下降。
當前用于治療乙肝的核苷及核苷類似物藥物能夠抑制乙肝病毒，但是并不能將病毒從身體中完全清除。主要是因為乙肝病毒進入宿主體內后，會將自己的基因組整合進了宿主肝細胞核內的NDA，形成了共價閉合環狀DNA(cccDNA)，之后利用宿主合成mRNA以及病毒顆粒組裝所需要的蛋白，cccDNA代表了乙肝病毒的中心庫。當前的藥物只能降低HBsAg和病毒DNA水平，很難徹底清除cccDNA，而且停藥后易反彈，因此仍迫切需開發能夠功能性治愈(HBsAg水平無法檢出)和完全治愈(清除cccDNA)乙肝的新療法。
今年1月，英國教育學院的病毒學家Maura Dandri教授團隊在Gut上發表的新聯合療法的研究已證明在其感染模型中非常有效，該治療方法是基于關閉位于受感染肝細胞核內的乙型肝炎病毒基因組，設法阻止HBV-cccDNA在動物模型中產生進一步的病毒，該研究為治愈乙肝提供了新希望。
主要研究結果圖表摘要。RNA ISH檢測結合SMC6染色顯示宿主限制因子SMC5/6在嵌合小鼠HBV RNA陰性人肝細胞中重新出現。Therapeutic shutdown of HBV transcripts promotes reappearance of the SMC5/6 complex and silencing of the viral genome in vivo.DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322571
該研究治療的靶點是病毒HBx蛋白，通過阻止宿主因子(SMC復合物)與其結合，保護細胞核中的cccDNA不被沉默。研究小組一方面用抗病毒細胞因子干擾素-α對動物進行治療，已經證明干擾素可以減少病毒RNA，另一方面他們通過RNA干擾抑制HBx蛋白的形成，這種方法是抑制RNA向蛋白質的翻譯。在這兩種情況下，都能夠廢除大多數感染細胞中HBx的產生，從而通過宿主限制因子的重新出現使cccDNA失活。
該研究旨在研究靶向所有HBV轉錄物的小干擾RNA(siRNA)或聚乙二醇干擾素α(peg-IFNα)對病毒調節性HBx蛋白和抑制cccDNA轉錄的宿主因子5/6復合物(SMC5/6)結構維持的影響。特別是，評估降低HBV轉錄的干預措施是否可以實現并維持體內cccDNA轉錄的靜息。
"這種聯合療法能夠實現感染細胞中cccDNA的持續關閉。"Dandri教授解釋道，盡管截至目前只在小鼠模型中進行了測試，但Dandri教授對這種組合深信不疑，"結果表明，HBV基因組可以通過某些聯合治療方法被關閉。現在，這些方法可以應用于臨床研究，以達到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。"
面對HBV，不僅是新療法，藥物領域也取得積極成果。在2020年線上國際肝病年會上，報告了一項反義寡核苷酸藥物GSK’836 (GSK3228836)在針對慢性乙肝患者的IIa期研究結果。GSK’836 是一種反義寡核苷酸，能夠特異性識別感染HBV的肝臟細胞中用于表達病毒抗原(致病蛋白)的mRNA，通過動員肝臟自身的酶系將病毒mRNA滅活，抑制病毒蛋白HBsAg的水平，以實現功能治愈乙肝的目的。
不過反義寡核苷酸藥物仍只是通過作用于病毒mRNA達到在更早期阻斷病毒DNA復制的目的，仍很難將cccDNA徹底清除。若想實現“徹底治愈”的目標，仍需開發新作用機制的藥物。
幸運的是，去年，“乙肝神藥”國內仿制藥富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)在我國獲批上市，TAF是替諾福韋二吡呋酯(TDF)的升級版，TDF是國外乙肝初始治療的首推藥物，2016年11月，TAF在美國獲批上市，隨后又在日本上市，并于2017年1月獲得歐洲EMA批準，成為歐洲近10年來首個獲批上市的乙肝新藥。2018年11月，TAF獲正式進入我國市場，商品名為“韋瑞德”，該藥抗病毒效果非常強，并具有8年零耐藥的數據，是乙肝治療“高效、低耐藥”的理想藥物。
抗HBV運動，人類一直在行動，近日，美國預防服務工作組(USPSTF)發布了青少年和成人乙型肝炎病毒感染篩查建議聲明，USPSTF根據2014年至2019年8月發布的新的隨機臨床試驗和隊列研究進行回顧，對以往建議進行更新，評估了抗病毒治療的健康結局，以及HBV新的篩查策略和高危人群篩查工具的安全性和準確性。
Screening for Hepatitis B Virus Infection in Adolescents and Adults.US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. 10.1001/jama.2020.22980
正如上文所說，盡管HBV治療方面捷報頻傳，但治愈HBV至今仍是一個等待被攻克的難題。作為傳染性肝臟疾病，患者在日常生活中承受一定的心理壓力，害怕會傳染給家人以及周圍的人，所以大多相對壓抑。也因為其傳染性，很多人因此都會有些懼怕HBV患者，甚至是歧視。由于對HBV的認識還不足，很多人認為與患者接觸就會傳染乙肝病毒，看到身邊有HBV患者就躲得遠遠的，HBV人群的心理負擔往往我們不能想象。此外，病毒進入人體以后，大多會有一段時間的潛伏期，很多人因此都沒有明顯的癥狀，也就忽略了該有的治療和定期的復查，讓病毒在體內肆意的發展，最終導致了病情惡化為肝硬化、甚至是肝癌。c
對于患者和家屬而言，HBV就是一種不能消散的痛，治療的路崎嶇坎坷，預防更為重要，就現有的醫療水平來看，接種疫苗仍然是避免乙肝的一個非常有效的手段。面對HBV，但愿在不久的將來，科學界可以帶來更多的好消息。
來源：梅斯醫學綜合報道
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