乙肝保健網(wǎng):為廣大乙肝患者公益分享健康注意事項
時間：2022-12-28 11:07:35
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編輯：乙肝新聞
編者按：目前關(guān)于核苷（酸）類似物（NA）經(jīng)治的慢乙肝臨床治愈的研究證據(jù)已經(jīng)越來越多，但對于一些HBeAg陽性的非優(yōu)勢初治慢乙肝患者，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對較少，HBsAg清除率仍然較低。為了使患者能夠盡早獲得持久的免疫控制和改善遠(yuǎn)期結(jié)局，臨床上一直在不斷探索更為有效的抗病毒治療策略。已有研究表明，長期NA經(jīng)治后HBeAg仍然陽性的慢乙肝患者經(jīng)換用聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα），HBsAg下降幅度和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著提高（相關(guān)鏈接）。
近期，來自上海復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生臨床中心黃玉仙教授、陳良教授和上海復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院張繼明教授團(tuán)隊聯(lián)合發(fā)表的一項多中心、隨機(jī)對照研究再次證實NA經(jīng)治的HBeAg陽性慢乙肝患者經(jīng)加用或換用PEG IFNα治療后，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg下降幅度均顯著高于繼續(xù)NA單藥治療。
研究方法本研究為多中心、隨機(jī)對照試驗，慢乙肝患者來自2017年9月至2022年1月在上海三家不同三甲醫(yī)院接受恩替卡韋（ETV）治療至少2年，這些患者按1 : 1 : 1的比例隨機(jī)分為3組，分為PEG IFNα加用組、PEG IFNα換用組和NA單藥組。PEG IFNα的療程為48周，每12周進(jìn)行隨訪，其中換用組和加用組前12周內(nèi)每4周隨訪一次。隨訪24周內(nèi)，加用組和NA單藥組的患者繼續(xù)維持ETV治療。換用組在前8周時維持ETV治療，治療48周后獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者終止抗病毒治療，未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的使用ETV治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18 - 50歲（2）HBeAg陽性、HBeAb陰性（3）HBsAg < 3000 IU/mL（4）HBeAg < 200 S/CO（5）HBV DNA < 50 IU/mL （6）ALT < 5 ULN
主要療效指標(biāo)為治療48周時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，次要療效指標(biāo)為48周和72周的HBeAg 清除率、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg下降幅度等。
隨機(jī)試驗設(shè)計流程圖
患者特征納入符合條件的患者153例，隨機(jī)分為加用組50例、換用組52例、NA單藥組51例，其中16例因不同原因退出試驗，最終137例患者接受治療。中位年齡為37（IQR 32 - 42）歲，入組前中位ETV治療時間為4.0（IQR 3.0 - 5.0）年。77.1%為男性，20.9%曾接受過（PEG）IFNα治療。中位HBsAg水平為3.20 log10 IU/mL、中位HBeAg水平為 0.91 log10 S/CO、中位ALT水平為21 IU/L，三組患者在基線特征上沒有顯著差異。
患者基線特征
研究結(jié)果01 PEG IFNα加用組和換用組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于NA單藥組PEG IFNα加用組和換用組在48周時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于NA單藥組（18.0% vs. 2.0%，p = 0.007；19.2% vs. 2.0%，p = 0.005），但加用組和換用組之間未見明顯差異。在24周隨訪結(jié)束時，與NA單藥組相比，加用組和換用組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率仍然較高（20.0% vs. 3.9%，p = 0.012；23.1% vs. 3.9%，p = 0.005）。
患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率
02 PEG IFNα加用組和換用組48周HBsAg低水平及HBsAg大幅下降的患者明顯多于NA單藥組48周時，加用組和換用組中HBsAg < 100 IU/mL 的患者比例分別為30.0%和 34.6%，顯著高于NA單藥組的0% （p < 0.001）；加用組和換用組中HBsAg < 10 IU/mL的患者比例分別為14.0%和 17.3%，顯著高于NA單藥組的0%（p = 0.01）。48周時，加用組和換用組中HBsAg水平較基線下降幅度> 1 log10 IU/mL 的患者比例也顯著高于NA單藥組（32.0% vs. 0%，p < 0.001；38.5% vs. 0%，p < 0.001）。
患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率
患者的次要療效指標(biāo)比較
03 PEG IFNα加用組和換用組的HBsAg下降幅度顯著高于NA單藥組
從基線到48周，加用組和換用組的HBsAg水平逐漸呈下降的趨勢，但NA單藥組保持穩(wěn)定。加用組和換用組在48周的HBsAg下降幅度顯著高于NA單藥組（-0.90 ± 1.10 vs. -0.06 ± 0.29 log10 IU/mL，p < 0.001；-0.92 ± 1.11 vs. -0.06 ± 0.29 log10 IU/mL，p < 0.001）。
不同治療方案下患者HBsAg的變化水平
此外，根據(jù)在72周時是否實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，將加用組和換用組的患者進(jìn)一步分為應(yīng)答組和無應(yīng)答組，其中有HBeAg應(yīng)答組的HBsAg降低幅度明顯高于無應(yīng)答組（p < 0.01）。
肝霖君有話說
該研究再次證實，對于NA長期治療的慢乙肝患者，可通過加用或換用PEG IFNα的治療策略，有助于提高患者的抗病毒治療療效，達(dá)到理想的治療結(jié)局。實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換意味著宿主得到了較為穩(wěn)定的免疫學(xué)控制，但相關(guān)研究表明HBeAg清除后仍有疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，獲得HBsAg清除是長期獲益的最佳停藥標(biāo)準(zhǔn)（相關(guān)鏈接）。我們也發(fā)現(xiàn)對于NA核苷經(jīng)治HBeAg陽性且HBsAg水平較高的慢乙肝患者追求臨床治愈要比HBeAg陰性且HBsAg低水平的患者難一些，因此這類患者可能需要更長的治療時間或是優(yōu)化的治療策略。
目前領(lǐng)域內(nèi)醫(yī)生一直在不斷探索個體化的治療策略，以滿足不同乙肝人群的臨床治愈需求，比如鞏固治療、聯(lián)合治療、延長治療（相關(guān)鏈接一、二、三）、間歇治療（相關(guān)鏈接）等等，我們相信隨著這些策略更好的臨床應(yīng)用將會有更多慢乙肝患者從中獲益。
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參考文獻(xiàn)：Hu QK, Qi X, Yu YQ, et al. The efficacy and safety of adding on or switching to peginterferon α-2b in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with long-term entecavir treatment: A multicentre randomised controlled trial [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022.
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